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自免百亿重磅药品获批新适应症，30年来首款
当地时间6月21日，免疫学企业Argenx宣布，美国FDA已批准VYVGART Hydrulo（中文名称：艾加莫德皮下注射）扩展适应症，用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）。
VYVGART是目前首个且唯一一个被获准用于治疗CIDP的FcRn拮抗剂，也是30多年来首个获得批准且具有明确作用机制的CIDP新疗法。根据新闻稿显示，VYVGART治疗CIDP每周一次，每次注射约30至90秒。
根据ODDO BHF分析师预测，VYVGART在多个适应症上的销售额将在2035年达到110亿美元（约合798.79亿元人民币）的峰值，有望成为修美乐一般的爆款药王。
自免疾病CIDP，
美国市场超百亿元
而在全球已知的约100种自免疾病中，有相当一部分与自身抗体（AAb）有关，包括一型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、银屑病、炎症性肠病等常见且严重的疾病。其中，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）也是一种罕见的与AAb有关的自免疾病。
CIDP是一种免疫介导的多发性神经病（临床上又称之为对称性肌无力），由自身免疫系统AAb攻击myelin sheath导致的脱髓鞘，伴有神经内膜的间质和血管周围炎性T细胞和巨噬细胞浸润。其患病率为1/10000~9/10000，病情呈慢性进展或缓慢复发。典型临床表现为双侧对称性近端或远端肢体无力伴感觉障碍。脑脊液检查可见蛋白-细胞分离，神经电生理表现为周围神经传导速度减慢、传导阻滞及波形异常离散。
患病后，患者会经历一系列的行动和感觉问题，包括从坐姿站起来困难、疼痛和疲劳、经常绊倒或摔倒。随着疾病的进展，许多患者需要依赖轮椅并且无法工作，如不及时治疗，严重时会导致四肢瘫痪、呼吸衰竭和死亡。
目前，CIDP的诊断主要依靠临床诊断和电生理检查。近年来，随着MRI技术的不断发展，已有越来越多的研究者应用MRI对CIDP进行评估。但从诊断上来说，CIDP没有非常典型症状，也没有单一的、结论性的诊断试验， 因此确诊可能要经过很长一段时间。
从治疗上来看，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、糖皮质激素、血浆置换等是治疗CIDP常用的方法，但治疗效果十分有限，目前约有85%的患者需要持续治疗，近88%接受治疗的患者仍然存在功能障碍和残疾。
以一线疗法IVIG为例，每个病人使用的剂量是医生根据病情及病人的体重计算得出的，如果IVIg有效，可以多次给药，每次间隔4-8周。目前，在美国约有1.6万CIDP患者，对应的IVIG市场规模近15亿美元（约合人民币108.9亿元）。但IVIG为一种血液制品，产量有限，VYVGART获批上市，可以成为IVIG补充或者替代的选择。
未来药王VYVGART：预计2035年销售额将达110亿美元
VYVGART是一种皮下注射组合药物，包含efgartigimod alfa（一种人体IgG1抗体片段，通过静脉输注）和重组人透明质酸酶PH20，是一款FcRn的拮抗剂。该疗法通过与新生儿Fc受体（FcRn）结合，可以减少FcRn与IgG的结合，增加IgG的降解，从而降低循环中的各种抗体，包括导致重症肌无力的各类抗体，从而发挥类似于血浆置换的功能。
其静脉输注（IV）制剂在2021年12月获批，是首个FDA批准的FcRn阻断剂。重组人透明质酸酶PH20由Halozyme Therapeutics公司开发，它可以降解体内的透明质酸，以帮助皮下注射药物的渗透和吸收，为患者提供额外的治疗选择。
本次FDA批准VYVGART用于CIDP，是基于临床研究ADHERE的数据结果（ADHERE研究是迄今最大规模的治疗CIDP的临床研究）。临床研究中，69%（221/322）接受艾加莫德皮下注射治疗的患者，无论此前是否接受过治疗都确认出现临床改善，包括行动、功能和力量的改善。
ADHERE研究达到了主要研究终点（p<0.0001），研究证实，与安慰剂相比，艾加莫德皮下注射可降低复发风险61%（HR：0.39 95% CI：0.25；0.61）。ADHERE研究完成后，99%的符合条件的患者继续参加ADHERE+开放标签扩展研究。艾加莫德皮下注射的安全性与此前艾加莫德静脉输注临床研究和实际应用中的已知安全性特征基本一致。
在实际临床治疗中，艾加莫德可类似丙球或血浆置换一样作为挽救治疗或快速改善症状的治疗手段，也可以周期性使用，用于重症肌无力的维持治疗，尤其是传统免疫治疗效果不佳或对其他免疫治疗不能耐受的患者。
总体来看，该疗法具有起效快，免疫原性低等特点，对多有肌群的肌肉力量和功能均有改善，并在临床研究及拓展研究中表现出良好的安全性。
看准这一优势，Argenx将VYVGART的应用挖掘到了极致。
除了CIPD外，VYVGART还在评估其治疗多种严重自体免疫性疾病的疗效，包括重症肌无力、甲状腺眼病（TED）、大疱性类天疱疮（BP）、原发性干燥综合征（pSS）、新冠肺炎后体位性心动过速综合征（PC-POTS）、膜性肾病（MN）、狼疮性肾炎（LN）、原发性免疫性血小板减少症（ITP）、寻常型天疱疮和落叶型天疱疮（PV和PF）、特发性炎症性肌病、ANCA相关性血管炎（AAV）、抗体介导的排斥反应（AMR），在研适应症多达13种。
根据ODDO BHF分析师预测，VYVGART在多个适应症上的销售额将在2035年达到110亿美元的峰值，有望成为修美乐一般的爆款“药王”。
此前，即2023年6月，FDA已批准VYVGART皮下注射液上市，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身性重症肌无力（gMG）患者。同年同月，艾加莫德皮下注射（商品名：卫伟迦）获国家药监局批准上市，成为国内首个且目前唯一获批的FcRn拮抗剂，通过与常规治疗药物联合用于治疗AChR抗体阳性的成人gMG患者。
2024年1月1日起，艾加莫德被纳入新版国家医保药品目录，在全国范围内统一正式执行，也是国内目前唯一可医保报销的FcRn拮抗剂。据悉，纳入医保目录前，按照一年5个治疗周期计算，全身型重症肌无力患者使用艾加莫德的年治疗费用约为40万元左右；纳入医保后，济南本地患者报销比例为40%—81%不等，按照一年5个治疗周期，符合报销条件的患者，医保报销后年治疗个人自付费用最低4万～5万多元。
避开MNC锋芒的
爆款制造机
未来“药王”的背后，则站着一家全球免疫学公司Argenx。该公司成立于 2008 年，自 2017 年在纳斯达克上市以来股价一路狂飙，上市以来最高曾实现接近超 2000%的收益（2023 年 7 月），目前市值约234.4亿美元（2024年6月24日）。
在大型MNC犹如过江之鲫的自免领域，Argenx能取得今天的成绩，有着值得学习的逻辑。
首先，在技术上，Argenx的SIMPLE Antibody抗体药物开发平台是全球唯一一个基于美洲驼IgG1抗体可变区进行治疗性抗体药物开发的技术平台，由于美洲驼近亲繁殖比例较少，所以可以产生亲和力高、多样化程度高的抗体，美洲驼IgG1抗体V区与人的抗体V区同源性又能达到80%以上，更易于人源化。
其次，在适应症布局策略层面，Argenx选择了暂时不与MNC正面硬刚，布局有差异化的适应症，包括重症肌无力、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、原发性免疫性血小板减少症、丘疹性类天疱病、扁平苔癣、大疱性类天疱病、特发性炎性肌病和甲状腺眼病等较为“罕见、小众”但市场紧缺的自免疾病。
另一方面，罕见自免疾病也许并不罕见，据德邦医药数据统计，仅VYVGART布局的13个适应症，美国患者人数合计就超过140万。
此外，Argenx还有一项长期战略——免疫学创新计划（IIP），致力于将公司的外部科学和学术合作者对疾病和生物学机制的深刻理解与公司的抗体工程经验相结合，以建立高度差异化的管线。本文获批的VYVGART就诞生于这一计划。Argenx通过与德克萨斯大学西南医学中心Sally Ward教授团队合作，获得了VYVGART的独家专利。
最后，在药物结构大方向上，VYVGART与竞争对手有所不同，VYVGART是人源IgG1的Fc结构的体外重组蛋白片段，利用Argenx专有的突变平台在5个位点对Fc片段的序列进行了突变，显著增强了在中性和酸性的条件下Fc蛋白和FcRn的结合力；其他诸如UCB、强生等竞争对手，均为不同形式的人源化抗体。
反观国内，2021年1月，再鼎医药以7500万美元的预付款（总额1.75亿美元）获得艾加莫德（VYVGART）的中国（含港澳台）权益。2023年6月30日，艾加莫德在国内获批与常规治疗药物联合治疗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身型重症肌无力患者。2024年5月，艾加莫德皮下注射用于治疗CIDP的补充生物制品上市申请已获国家药监局受理并纳入优先审评。预计未来再鼎医药因为艾加莫德皮下注射的获批，也将迎来一波利好。
参考资料：1.《重磅炸弹的威力：千亿世纪收购案在酝酿，两家国内幸运儿将爆火》2.《艾加莫德皮下注射剂型新适应症补充上市申请获FDA优先审查》3.《Biotech：千亿市值，只需一款产品》
*封面来源：pexels
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